.png)
O que é
O complexo piruvato desidrogenase, localizado na matriz mitocondrial de células eucarióticas, converte de forma irreversível o piruvato em acetil-CoA por meio da sua desidrogenação e descarboxilação.
Piruvato + CoA-SH + NAD+ -> acetil-CoA + CO2 + NADH+H+
Além disso, ao estar relacionado ao metabolismo do piruvato, o PDC desempenha importante papel na manutenção da homeostase da glicose.
Composição
O CPDH é um complexo com múltiplas cópias de três tipos de enzimas, o qual conta com a participação de 5 coenzimas.
As três enzimas presentes no complexo piruvato desidrogenase e suas respectivas coenzimas e/ou grupamento prostético são:
Piruvato desidrogenase (E1): Tiamina pirofosfato (TPP)
Dihidrolipoil Transacetilase (E2): lipoamida e CoA
Diidrolipoil Desidrogenase (E3): FAD e NAD+
Coenzimas e/ou Grupamento Prostético:
Tiamina Pirofosfato (TPP): grupo prostético (ligado covalentemente) da Piruvato-descarboxilase (E1); derivado da vitamina B1; transporta grupos acetaldeídos ativos;
lipoamida/lipoato: grupo prostético (ligado covalentemente) da Dihidrolipoil Transacetilase (E2); transportador de elétrons e de acilas; possui dois grupos tiol que podem ser oxidados reversivelmente a ligação dissulfeto;
FAD: grupo prostético (ligado covalentemente) da Diidrolipoil Desidrogenase (E3); é um transportador de elétrons;
Coenzima A (CoA): ligado transitoriamente à Dihidrolipoil Transacetilase (E2); contém um grupo tiol (-SH) reativo; transportador de acilas formando tioésteres; obtido do ácido pantotênico (vitamina do complexo B).
NAD+: ligado transitoriamente à Diidrolipoil Desidrogenase (E3); é um transportador de elétron.
Etapas
Antes da ação do complexo piruvato desidrogenase, o piruvato, oriundo da glicólise no citosol e substrato para o PDC na matriz mitocondrial, necessita adentrar a mitocôndria. Para isso, primeiramente ele utiliza-se de porinas na membrana mitocondrial externa e, a seguir, do transportador piruvato translocase na membrana mitocondrial interna.
Na matriz mitocondrial, o piruvato sofre uma série de reações mediadas pelo complexo PDH (E1+E2+E3), que catalisa uma descarboxilação oxidativa do piruvato em acetil-CoA e CO2, sendo elas:
Etapa mais lenta, em que o carbono 1 do piruvato é liberado na forma de CO2 e o carbono 2 se liga ao TPP formando um grupo hidroxietil-TPP;
Hidroxietil é oxidado em acetato, reduzindo a ligação dissulfeto (-S-S-) do lipoil à duas sulfidrilas (-SH);
Acetil é esterificado a um dos grupos -SH do lipoil e, em seguida, transesterificado à CoA, formando acetil-CoA (altamente energético);
Elétrons liberados na oxidação do hidroxietil são transferidos ao FAD, reduzindo-o em FADH2, e regenerando a forma oxidada -S-S- (dissulfeto);
Transferência de elétrons do FADH2, oxidando-o em FAD, ao NAD+, reduzindo-o à NADH+H+.
Assim, o NADH+ H+ pode transferir elétrons para a cadeia respiratória, responsável pela produção de ATP.
Regulação
A regulação do CPDH pode ocorrer de forma alostérica ou por fosforilação e desfosforilação.
A modulação positiva (+) ocorre quando há altas concentrações de ADP ou NAD+ no meio e quando há a desfosforilação da E1 pela fosfoproteína-fosfatase, a qual ocorre na presença de cálcio e magnésio e sendo estimulada pela insulina.
Em contrapartida, a modulação negativa (-) ocorre em altas concentrações de ATP, NADH+H+ ou acetil-CoA e quando há a fosforilação da E1 pela piruvato-desidrogenase-cinase, a qual ocorre na presença de ATP, NADH+H+ e acetil-CoA, sendo estimulada pelo glucagon.
Na Clínica
Deficiência no Complexo Piruvato Desidrogenase
É uma desordem genética a qual tem como origem mutações nos genes de uma das enzimas participantes do PDC, sendo a mais comum na subunidade alfa da Piruvato-descarboxilase (E1).
Assim, visto a não metabolização do piruvato por vias aeróbias, ocorre de forma crônica a fermentação láctica e, consequentemente a ocorrência de elevados níveis séricos de lactato, piruvato e alanina, sendo, deste modo, o motivo bioquímico mais proeminente para a ocorrência de acidose láctica congênita.
A conduta terapêutica mais comum para essa desordem é: a administração de compostos alcalinos, como o bicarbonato de sódio, para um tratamento temporário na compensação ácido-base; tiamina (vitamina B1); dietas cetogênicas; dicloroacetato (DCA), um inibidor da proteína cinase e, consequentemente, ativador do CPDH.
Os sintomas clínicos na deficiência do PDC são variados, mas em geral iniciam-se na primeira infância com comprometimento neurológico e neuromuscular, resultando, muitas vezes, em morte precoce. Além disso, o CPDH mostra-se importante no metabolismo oxidativo para a glicólise aeróbia (Efeito de Warburg) em alguns tipos de cânceres.
Referência Bibliográfica
DEVLIN, Thomas M. Textbook of biochemistry: with clinical correlations. 7th ed, 2002. New York: Wiley-Liss.
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição, 2014. Ed. Artmed.
PATEL, Mulchand S.; NEMERIA, Natalia S.; FUREY, William; et al. The Pyruvate Dehydrogenase Complexes: Structure-based Function and Regulation. Journal of Biological Chemistry, v. 289, n. 24, p. 16615–16623, 2014. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4059105/>. Acesso em: 21 Novembro de 2021.
PATEL, Kavi P; O’BRIEN, Thomas W; SUBRAMONY, Sankarasubramon H; et al. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: clinical, biochemical and genetic features in 371 patients. Molecular genetics and metabolism, v. 106, n. 3, p. 385–94, 2012. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003492/>. Acesso em: 21 Nov. 2021.
コメント